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4.2. Stress

Etant donnée que l'organisme humain est un système ouvert, il est obligé d'interagir avec son environnement. Chaque interaction se somme par une rupture de l'homéostasie cellulaire (ou stress), par une recherche d'un nouvel équilibre et par une réponse adaptative générale (Selye, 1936).

Lors du vieillissement, la réponse adaptative au stress est fortement altérée (Selye, 1946; Cizza, 1995; Busciglio, 1998).

Le stress oxydatif, du à une production excessive de RLO, est responsable de la survenue d'un grand nombre de maladies dégénératives âge-dépendantes telles que la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la sclérose amylotrophique latérale.

Une des hypothèses visant à lutter contre le vieillissement propose que l’amélioration de la réponse au stress en général, et stress oxydatif en particulier, puisse réduire les effets délétaires de l’âge (Parson, 1995). Les animaux dont la résistance au stress oxydatif a été améliorée, par sélection naturelle, par l’insertion de transgènes ou par une supplémentation en anti-oxydants, montrent, par exemmple, une longévité accrue (Lithgow, 1995; Hari, 1998; Luckinbill, 1998) et dans la plupart des cas ont une qualité de vie supérieure par rapport aux animaux contrôles (Clement-Lacroix, 1996; Mezzetti, 1996).

Nous avons déjà cité des mécanismes de défense cellulaire contre le stress. Ici nous allons aborder le problème de l’altération de cette réponse en fonction de l’âge.

Lors du vieillissement, l’activité de plusieurs enzymes responsables de l’élimination des RLO, y compris la catalase, la glutathione peroxidase et la glutathione reductase, est augmentée, (Hussain, 1995; Oh-Ishi, 1995) ce qui confirme que la quantité des RLO présents chez les sujets âgés est importante. Cette augmentation de l’activité des enzymes responsables de la détoxication de la cellule pourrait être considérée comme un élément protecteur contre le vieillissement mais en fait, il contribue à la péjoration de la situation et à une déstabilisation de l’équilibre entre les anti et prooxydants. L’activité la superoxyde dismutase (SOD) diminue progressivement dans la plupart de tissus (Ji, 1990; Geremia, 1990, Sahoo, 1997). La transfection des mouches Drosophila melanogaste normales ou mutantes (à courte durée avec le gène de la SOD absent), avec le gène codant la SOD permet d’augmenter significativement la durée de vie. Cet exemple montre qu’il existe un lien direct entre la présence de cette enzyme et la longévité (Orr, 1993, Parkes, 1998).

D’autres protéines protectrices peuvent jouer un rôle important lors du vieillissement. Les protéines du choc thermiques (HSP) en font partie.

La majorité de cellules isolées des tissus des sujets âgés montre une réponse au choc thermique, principal inducteur des HSP (Fffros, 1994; Heydari, 1993; Wu, 1993; Pahlavini, 1995; Gutsmann-Conrad, 1998; Moore, 1998). Chez les rats âgés et chez les drosophiles, l'expression de base ainsi que l'induction des HSP ont été moins efficace que chez les animaux jeunes (Heydari, 1993; Wu, 1993; Pahlavani, 1995; Niedzwiecki, 1991). Cette observation n’a pas été confirmée dans les cellules rénales du rat (Maiello, 1998)

Une des rares tentatives d'analyser l'induction de l'Hsp70 chez l'homme âgé, dans les fibroblastes de la peau et du poumon, indique que l'induction de l'Hsp70 est y est diminuée (Gutsmann-Conrad, 1998). Dans nos propres travaux, il a été observé que ni l'expression de base ni l'induction de l'Hsp70 et de l'Hsp27 dans les monocytes et dans les lymphocytes humains n’est altérée chez les sujets âgés (Polla, Proust, données non publiées).

La capacité des cellules âgées de synthétiser les HSP est probablement altérée au niveau de la transcription (Heydari, 1993; Liu, 1996). En amont du site d’initiation de la transcription, un élément spécifique (heat shock element ou HSE) attend la libération d’un monomère du facteur de transcription correspondant (heat shock factor ou HSF). La liaison entre HSE et HSF permet l’initiation de la transcrition des gènes codant les HSP et permet la synthèse de ces protéines. L’efficacité de la transcription dépend de la force de la liaison entre les deux protéines. Chez les sujets âgés, la liaison entre HSE et HSF est moins spécifique, ce qui induit une diminution de la réponse au choc thermique chez les sujets âgés (Jurivich, 1997). Cette observation explique partiellement pourquoi l’expression constitutive des HSP n’est pas altérée (Wu, 1993).

Les études sur les mouches trangéniques transfectées avec un nombre variable de copies du gène codant l’Hsp70 montrent le lien direct entre les HSP et la longévité. En effet, la durée de vie de ces mouches est significativement accrue (Tatar, 1997).

En résumé :

Le vieillissement est caractérisé par une perte progressive de la capacité de répondre au stress. Une amélioration de cette réponse pourrait, en partie, améliorer le statut de personnes âgées.