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3.3.3. Instabilité génétique

Les télomères sont des séquences répétitives (souvent 5-8pb, (TTAGGG)n; Cross, 1990), placées aux extrémités des chromosomes. Leur rôle est de prévenir la dégradation et la fusion des chromosomes (Li, 1998).

Chez la plupart des eucaryotes, les télomères sont répliqués par une polymérase spécifique, portant le nom de télomérase, dont l’activité diminue en fonction de l'âge (sauf dans les cellules cancéreuses, ce qui explique partiellement leur immortalité (Shay, 1995) et dans les cellules germinales (Autexier, 1996)). Ainsi, à chaque réplication cellulaire la longueur des télomères diminue, les chromosomes deviennent instables et le message contenu dans la partie distale du chromosome n'est pas correctement interprété. Au bout d'un certain nombre de divisions cellulaires, l’information génétique nécessaire à la poursuite de la prolifération cellulaire manque et la cellule ne se divise plus (Buchkovich, 1996).

Il a été postulé que la perte des télomères joue le rôle d'"horloge génétique" et que leur raccourcissement pourrait être responsable de la sénescence réplicative de cellules somatiques (pour détails voir Blackburn, 1995; Campisi, 1997).

La cellule aurait donc un "compteur interne" qui dépendrait de la longueur initiale du télomère. Cette dernière serait programmée pour assurer un nombre fixe, préalablement déterminé par des facteurs génétiques, de divisions cellulaires (Counter, 1996).

Des preuves expérimentales directes quant au rôle déterminant de la diminution de la longueur des télomères dans la sénescence réplicative manquent et il existe un certain nombre d'exceptions. Les télomères de souris sont, par exemple, particulièrement longs. Cette longueur de départ est suffisante pour assurer la prolifération cellulaire pendant longtemps, ce qui devrait protéger l'animal contre la sénescence réplicative. Cependant, tel n’est pas le cas. Un autre exemple est celui des champignons (Podospora anserina) qui ne montrent aucun raccourcissement des telomères lors de la sénéscence (Schwartz, 1996).

Figure 8 : Les parties terminales des chromosomes portant le nom de télomères de raccourcissent en fonction de l’âge et provoquent l’instabilité du chromosome. A : Schématisation d’un chromosome jeune ; B : Schématisation d’un chromosome âgé.

La diminution de la longueur des téloméres et la perte de l'activité de la télomérase pourraient avoir une autre utilité que celle d’"horloge interne" et servir plutôt de mécanisme de protection contre la prolifération exagérée des cellules et empêcher la cancérogenèse (Campisi, 1997). Le prix à payer pour bénéficier de l’effet protecteur de ce mécanisme serait de perdre une partie de l’information génétique après un certain nombre de divisions cellulaires.

En plus de la perte des télomères, le vieillissement peut être dû à la perte progressive de la structure compacte de la chromatine (hétérochromatine). En effet, à chaque division cellulaire, la structure compacte de la chromatine pourrait devenir de plus en plus lâche et par-là plus accessible aux différents facteurs de transcription (Villeponteau, 1997). Ainsi, des régions géniques inaccessibles aux facteurs de transcription divers chez les sujets jeunes, seraient exposées, puis exprimées chez les sujets âgés. La surexpression de ces gènes, normalement destinés à rester silencieux, peut être à l'origine de la désorganisation cellulaire puis du vieillissement.

En résumé :

Les chromosomes sont protégés par des télomères. En fonction de l’âge, la longueur des télomères diminue. Les chromosomes deviennent instables et ne remplissent pas leur rôle biologique.