Dossier HON sur le vieillissement



3.3.1. Erreurs de transmission de l’information

Le matériel génétique est altéré en fonction de l'âge (Bernstein, 1991; Pletcher, 1998). Des oxydations, des méthylations, des fragmentations inter-nucléosomiques, des échanges de chromatides et des mutations de l'ADN et de la machinerie responsable de la réplication s'accumulent chez les sujets âgés (Collins, 1985, 1990; Ames, 1995; Morley, 1995; Pletcher, 1998; Odagiri, 1998). Des altérations importantes ont également été observées en microscopie électronique (augmentation de la taille du noyau, altération de la structure de la chromatine, raccourcissement de la longueur des molécules de l’ADN (Marty, 1996).

Les différentes altérations de l’ADN sont le résultat d’erreurs de transcription et/ou de traduction, de mutations spontanées, d’erreurs dans le cadrage ("framework") de la lecture, de "splicing alternatifs". Elles peuvent se faire spontanément, être amplifiées par certains facteurs environnementaux ou résulter d'une déficience de différents systèmes de réparations.

L'ADN génomique humain subit quotidiennement de nombreuses attaques oxydatives (estimées à 1000 par Ames, 1987), mais le taux des maladies qui en résultent, telles que les cancers, reste malgré tout très limité. Ce faible taux de cancers suggère l'existence d'un système de réparation efficace. Afin de limiter le nombre d'altérations produites par les attaques oxydatives sur l'ADN génomique, les cellules disposent d'un certain nombre de systèmes de réparation:

Plusieurs hypothèses suggèrent que le vieillissement commence lorsque les mécanismes responsables de la réparation de l'ADN sont dépassés par le nombre d'erreurs accumulées. La découverte du gène responsable du syndrome de Werner est une des preuves expérimentales qui soutiennent cette hypothèse mais d’autres résultats expérimentaux sont encore souvent controversés (Hanawalt, 1992; Rao, 1992, 1993, Wilson, 1997; Bohr, 1995).

 

Figure 7 : Schématisation simplifiée de différentes altérations de l’ADN observables chez les sujets âgés. A : Sujet jeune ; B :Sujet âgé.

 

Le syndrome de Werner est une maladie autosomale récessive (chromosome 8) caractérisée par un vieillissement précoce de divers systèmes et tissus (Goto, 1997; Ichikawa, 1998). Cette maladie survient dans les 10 premières années de leur vie chez des sujets apparemment normaux. Le gène responsable de la maladie est cloné. Son homologue chez les sujets normaux code une protéine (WRN) qui montre un certain nombre d'homologies avec les hélicases (p. ex. RecQ chez E. Coli). Les hélicases sont des enzymes intervenant dans la réplication de l'ADN. Elles sont responsables du déroulement et de la réparation de la double hélice de l'ADN (Gray, 1997). Chez les sujets atteints du syndrome de Werner, ce gène est muté, la réparation de l’ADN ne s’effectue pas correctement et mène à la synthèse d'un nombre important de protéines non fonctionnelles. De nombreuses lésions tissulaires en résultent et mènent à un vieillissement prématuré des patients.

En résumé :

Le matériel génétique est " abîmé " en fonction de l’âge et ne peut pas transmettre l’information génétique correcte aux générations futures de cellules (cellules filles). Les cellules filles ne fonctionnent donc pas normalement et ne remplissent plus leur rôle biologique.

 

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  http://www.hon.ch/Dossier/Ageing/French/3.3.1.html Last modified: Fri Nov 1 2002